Синдром на яйчниковата хиперстимулация

Синдром на яйчниковата хиперстимулация

Синдромът на яйчниковата хиперстимулация (Ovarian hyperstimulation syndrome - OHSS) е свръхреакция към терапията индукция на овулацията. Синдромът на яйчниковата хиперстимулация обикновено се свързва със външна стимулация посредством гонадотропини и рядко се наблюдава при употреба на други препарати като кломифен цитрат или GnRH (гонадотропин рилийзинг хормон). Специалистите, които предписват стимулиране на овулацията трябва да са запознати с разпознаването и лечението на синдромът на яйчниковата хиперстимулация.

Синдромът на яйчниковата хиперстимулация е самоограничаващо се разстройство, което обикновено отшумява от само себе си за няколко дни, но може и да продължи повече време – в частност в рамките на един менструален цикъл. Синдромът има обширен спектър от проявления - от леко неразположение, нуждаещо се само от внимателно наблюдение до тежко състояние, изискващо хоспитализация и интензивна медицинска грижа. В тази насока ще дискутираме патофизиологията на синдромът на яйчниковата хиперстимуалция и нейните рискови фактори, клинични прояви, лечение и профилактика.

Патофизиология

Отличителен белег на синдромът на яйчниковата хиперстимулация е повишаването на капилярния пермеабилитет (пропускливост на капилярите), в резултат на което излиза течност от интраваскуларното пространство (кръвоносните съдове) към интравазалното пространство.

Факторите, които са въвлечени в процеса включват:

- повишена секреция или ексудация на богат на белтък флуид от увеличените яйчници или перитонеалната повърхност;
- повишени нива на проренин и ренин на фоликуларния флуид;
- ангиотензин-медиирани промени в капилярната пропускливост.

Един фактор на съдовия пермеабилитет, наречен VEGF (съдово-ендотелен растежен фактор) е сред основните фактори, въвлечени в патофизиологията на ОХСС. (13). VEGF е ангиогенен цитокин, стимулатор на съдовия ендотел и вероятно играе съществена роля за растежа на форикула, функцията на жълтото тяло и яйчниковата ангиогенеза. Нивата на VEGF корелират с тежестта на ОХСС (14), и рекомбинантният VEGF води до ефекти, подобни на ОХСС, които могат да бъдат обратими след приложението на специфичен антисерум (15, 16). Скорошни данни също сочат, че ЧХГ повишава експресията VEGF в гранулозните клетки при човека и повишава серумната концентрация на VEGF (16, 17). Вероятно участие взимат и много други фактори, директно или индиректно чрез VEGF, вкл. ангиотензин II, инсулиноподобен растежен фактор 1 (IGF-1), епидермален растежен фактор (EGF), трансформационен растежен фактор (TGF), базисен фибробластен растежен фактор (BFGF), тромбоцитен растежен фактор (PDGF), интерлевкин (IL-1), интерлевкин-6 (IL-6) (13, 18–20).

Рискови фактори

Следните фактори увеличават независимо един от друг рискът от синдром на яйчниковата хиперстимулация:

- млада възраст на жената;
- ниско тегло;
- синдром на поликистозните яйчници (СПКЯ);
- висока доза на външно въведени гонадотропини;
- високи абсолютни или бързо покачващи се нива на естрадиол в серум;
- предишни случаи на синдром на яйчникова хиперстимулация.

Допълнително рискът се увеличава и от броя на развиващите се фоликули в яйчниците и от броя на яйцеклетките аспирирани при цикъла на приложена асистирана репродуктивна технология.
Рискът се увеличава и от приложените високи дози екзогенен (внесен отвън) човешки хорион гонадотропин (ЧХГ) при индукцията на овулацията и поддръжката на лутеалната фаза при асистирана репродуция и намалява при използването на екзогенен прогестерон използван за поддръжка на лутеалната фаза вместо човешки хорион гонадотропин. Бременността увеличава вероятността от появата, продължителността и тежестта на симптомите на синдрома на яйчниовата хиперстимулация.

Клинични прояви

Синдромът на яйчниковата хиперстимулация се класифицира като лек, среден и тежък. Все пак клиничните симптоми и прояви на ОХСС са толкова многообразни по обхват и тежест, че не позволяват конкретна класификация и разпределяне в стадии.

Леките прояви на синдрома на яйчниковата хиперстимулация са относително често срещани и включват:

- отминаващ за кратко дискомфорт ниско в коремната област;
- леко гадене;
- повръщане;
- диария;
- леко подуване на корема (наблюдава се при всеки трети цикъл с индуциране на овулацията).

Началото на симптомите обикновено се проявява скоро след овулацията ( в стимулираните цикли) или след аспирирането на яйцеклетки в циклите на асистирана репродукция, но може и да се отложи във времето.
Влошаването на състоянието се разпознава, когато симптомите продължават, влошават се или се появява асцит, което се демонстрира с увеличаване на коремната обиколка или ултразвуково изследване.

Състоянието е сериозно, когато болката е съпроводена с едно или повече от следните проявления:

- бързо покачване на теглото;
- напрегнат асцит;
- хемодинамична нестабилност (ортостатична хипотензия, тахикардия);
- затруднено дишане (тахипнея);
- задълбочаваща се олигурия;
- отклонения в лабораторните показатели.

Хипотензията е резултат от екстравазацията на богата на протеини течност и намаляване на съдовия обем, олигурия /анурия заради намалената бъбречна перфузия в резултат тамаления съдов обем и/или асцит и белодробни рискове заради повдигнатата диафрагма и/или хидроторакс. Рискът от тромбемболия се повишава в резултат на хемоконцентрацията, намаления периферен кръвоток и затруднената физическа активност заради напрежението в коремната област от асцита и болката. Животозастрашаващите усложнения на ОХСС включват бъбречна недостатъчност, леспираторед дистрес синдром п ри възрастни, кръвоизлив от яйчникова руптура и тромбемболия (18, 31, 32).

Лечение

Амбулаторно лечение

Пациентки с леки прояви на синдром на яйчникова хиперстимулация могат да бъдат лекувани без да се налага приемане в лечебно заведение. Лечението обикновено изисква орални болкоуспокояващи и съветване относно признаците и симптомите на прогресиращо заболяване. Половите контакти трябва да се избягват, поради опасност да бъдат болезнени и да увеличат риска от скъсване на яйчниците.
Лечението на синдром на яйчниковата хиперстимулация с повече усложнения обикновено изисква антиеметици (лекарства против повръщане) и по-силни аналгетици (лекарства против болка). Повечето пациентки все още могат да бъдат лекувани и наблюдавани без хоспитализация, но се изисква по-внимателно изследване, включващо чести физикални и ултразвукови прегледи от специалист (за да се установи повишаващ се асцит), ежеднено измерване на теглото и серия от лабораторни изследвания на хематокрит, електролити и серумен креатинин. Внимателното наблюдение е крайно необходимо най-малко ежедневна комуникация или преглед за да може да се разпознае навреме прогресията на състоянието към по-тежко.

Препоръките за амбулаторното лечение на продължителен или влошаващ се синдром на яйчниковата хиперстимулация вклчват:

- Оралният прием на течности трябва да е не по-малко от 1 л дневно. Всички налични на пазара електролитни разтвори са за предпочитане пред останалите напитки;
- Усилената физическа активност трябва да се избягва поради значителното увеличение на риска от усукване (торзия) на яйчниците. Препоръчва се лека физическа активност до известна степен. Стриктното спазване на режим на легло е неоправдан и може да повиши риска от тромбемболия;
- Теглото трябва да се измерва ежедневно, както и честотата на уриниране и/или обема на отделяната урина. Увеличаването на теглото с над 2 паунда дневно или намаляването на отделяната урина изискват серия от физикални и ултразвукови прегледи и лабораторни изследвания на хематокрит, електролити и серумен креатинин;
- Бременните пациентки със синдром на яйчникова хиперстимулация трябва да се наблюдават много стриктно, поради увеличен риск от влошаване на състоянието поради бързо покачващите се серумни нива на човешки хорион гонадотропин (ЧХГ).

При цикли на асистирана репродукция може да се наложи криопрезервация на всички ембриони и отлагане на трансфера в последващ цикъл, когато симптомите напълно отшумят. Въпреки, че вероятността от бременност при замразени ембриони е по-ниска от свежи цикли, това редуцира рискът да се развие тежък синдром на яйчниковата хиперстимулация, без да намалява съществено честотата на забременяване за цикъл.

Хоспитализация

Сериозните състояния изискващи хоспитализация са относително рядко срещани. Хоспитализация може да се налага въз основа на тежестта на симптомите, необходимостта от обезболяване или други социални съображения (необходимост от отговорно наблюдение от възрастен, подкрепа и асистиране при грижи за малко дете).

В зависимост от обхвата и тежестта на симптомите и вероятността от усложнения на повечето жени със синдром на яйчникова хиперстимулация в тежко състояние се налага хоспитализация за по-внимателно наблюдение и инвазивно лечение. Нито един симптом или признак не е абсолютна индикация, но хоспитализация трябва да се реши, когато са налице един или повече от следните симптоми:

- силна коремна болка или признаци на перитонеално дразнене (остър корем);
- неудържимо гадене или повръщане до невъзможност за задържане на храна и адекватно количество течности;
- тежка олигурия или анурия;
- напрегнат асцит;
- диспнея или тахипнея;
- хипотензия (понижено кръвно налягане), замаяност или синкоп;
- тежък електролитен дисбаланс (хопонатриемия, хиперкалиемия);
- хемоконцентрация;
- нарушени функционални чернодробни проби.

Лабораторните показатели при жени със сериозни проблеми в резултат на ОХСС включват:

- hemoconcentration (hematocrit _45%) хемоконцентрация (хематокрит 45%);
- leukocytosis (white blood cell count _15,000) левкоцитоза (бели кръвни клетки над 15х10^9);
- electrolyte imbalances (hyponatremia: sodium _135 mEq/L;
hyperkalemia: potassium _5.0 mEq/L) електролитен дисбаланс (хипонатриемия - натрий 135 mEq/L, хиперкалиемия - калий 5.0 mEq/L);
- увеличени чернодробни ензими;
- decreased creatinine clearance (serum creatinine _1.2; creatinine clearance _50 mL/min) понижен креатининов клирънс (серумен креатинин 1.2, креатининов клирънс - 50 mL/min)/

Препоръките за изследването и наблюдението на хоспитализирани пациентки със синдром на яйчниковата хиперстимулация включва следните визуални признаци (на всеки 2-8 часа, в зависимост от кличничния статус):

- тегло (ежедневно записване на измерването);
- пълен физикален преглед всеки ден (да се избягва бимануалната палпация на яйчниците заради риск от руптура);
- ежедневно измерване на коремната обиколка;
- мониториране на приема и отделянето на течности (ежедневно или по-често, ако е необходимо);
- ултразвуково изследване (асцит, яичников размер), да се повтарят при необходимост от мониториране или парацентеза (виж по-долу);
- рентгенография на бял дроб и ехокардиография (когато се подозира плеврит или перикардит), да се повтаря при необходимост;
- пулсова оксиметрия (за пациенти със симптоми на белодробен оток);
- пълна кръвна картина (ежедневно или по-често за нуждите на мониторирането на течностите;
- електролити (ежедневно);
- серумен креатинин или креатининов клиърънс, специфично тегло на урината, да се повтаря при необходимост
- чернодробни ензими, да се повтаря при необходимост.

Внимателното и често оценяване на състоянието на хоспитализираните пациенти с тежък ОХСС е от съществено значение. Оплаквания като усилваща се коремна болка и подуване на корема изискват незабавно внимание, като се помни, че болката и асцита могат лесно да маскират яйчникова руптура и тежък интраабдоминален кръвоизлив. Серийни оценки на клиничните и лабораторни показатели позволяват да се мониторира прогресията на заболяването, да се оценява отговорът на терапията и да се разпознава овладяването на състоянието.


Следене и коригиране на течностите

При хоспитализираните пациенти се налага интравенозно вливане на течности, за да се покрият острите нужди от поддържане на определен обем течности заради загубата им от повишената съдова пропускливост при тежък ОХСС. Трябва стриктно да са следят бъбречнат аи белодробна функции. Насоките за коригиране на темчностите при пациенти, хоспитализирани с тежък ОХСС, включват следните указания (18, 36, 37):

● Най-важно е стриктно отчитане на приетите и отделени течности докато симптомите не започнат да се подобряват или не се възстанови диурезата;
● Трябва точно да се записват приетите количества течности през устата и да се ограничат д околичества, осигуряващи комфорт на пациента;
● Първоначална хидратация може да включва бързо интравенозно вливане на течности (500 –1,000 мл). След това вливането на течности трябва да се преценява разумно, в обеми, осигуряващи нормално отделяне на урина (_20–30 mL/h) и възстановяване на хемоконцентрацията. Предпочита се 5%-центна декстроза във физиологичен разтвор пред разтвора на Ringer, който може да доведе до хипонатриемия. С приоритет са корекцията на хиповолемията, хипотензията и олигурията, в противен случай вливането на течности може да увеличи асцита;
● Необходимо е вливане на албумин (25%) в дози от 50–100 гр, за 4 часа и повторно вливане през 4 до 12 часа, като ефективен заместител на плазмата, когато инфузията на физиологичен разтвор не успява да осигури хемодинамична стабилност и адекватно отделяне на урина. Като правило, албуминът се предпочита като заместител на плазмата (25), макар че могат да се ползват и други (например манитол, прясно замразена плазма). Декстранът се свързва с развитието на респираторен дистрес синдром при възрастни и е най-добре да се избягва (31);
● Лечението с диуретици (например фуроземид, 20 мг интравенозно) може да се обсъжда след възстановяване на адекватен съдов обем (хематокрит _38%). Преждевременното или фанатично прилагане на диуретици ще засили хиповолемията и хемоконцентрацията и така ще увеличи риска от тромбемболия.;
● Интравенозното прилагане на течности може да бъде рязко намалено и да се увеличи приемът на течности през устата, когато има доказателства, че синдромът е овладян (симптомите с еподобряват и диурезата се възстановява);
● Хиперкалиемията се асоциира с риск от сърдечна аритмия. Спешните мерки включват лечение, което придвижва калия в интрацелуларното пространство (инсулин и глюкоза, натриев бикарбонат, албутерол) или предпазва сърцето от ефектите на високите калиеви нива (калциев глюконат). Електрокардиографските признаци на хиперкалиемия (дълги PR и QRS интервали, депресия на ST сегмента, високи островърхи T вълни) изискват незабавно лечение с калциев глюконат. Kayexelate е катийонно обменна смола, която извлича калия от тялото, но действа бавно (начало на действие 1–2 часа); може да се прилага орално или ректално чрез клизма.


Параценетеза

Парацентеза под ултразвуков контрол може да се прилага при пациенти с асцит, който причинява болка, белодробни проблеми (например тахипнея, хопоксия, хидроторакс) (32), или олигурия/анурия, която не се подобрява с приложението на течности. Може да се използва транвагинален или трансабдоминален достъп под внимателен ултразвуков контрол (38, 39). Не е твърдо установено оптималното количество течност, която може да бъде изтеглено еднократно или през определени интервали от време. Все пак бързото изтегляне на големи количества асцитна течност може да доведе до опасно компенсаторно изливане на течност при по-възрастни пациентки до малигнен асцит, докато рискът от такова усложнение при по-млади и принципно здрави пациентки с ОХСС е като цяло по-малък. Въпреки това, разумно е да се изтеглят количества с предпазливи стъпки, докато се достигне нужния ефект, като внимателно се проследява състоянието на пациента. Може да се наложат серийни парацентези, за да се осигури адекватна бъбречна и белодробна функции. Тежкият асцит се асоциира с хидроторакс, по-често в дясно, в резултат на преминаване на абдоминална течност към гръдния кош от дуктус торацикус. Парацентезите като цяло са ефективни за овладяването на хидроторакса, докато торакоцентезите могат да бъдат прилагани при двустранен или тежък и продължителен плеврален излив (32, 40).

Тромбемболизмът е животозастрашаващо усложнение при тежък ОХСС, за който са необходими профилактични мерки.
Препоръчва се поддръжка на вените по цялата дължина със стягаща превръзка (или еластични чорапи). Сериозно трябва да се обмисли профилактично прилагане на хепарин (5,000 U подкожно всеки 12 часа). Признаците и симптомите, сочещи към тромбемболия, изискват допълнителни диагностични измервания (артериален газов анализ, радиоизотопно изследване на белодробната вентилация, също и на венозната перфузия), както и прилагането на антикоагуланти, когато диагнозата е потвърдена или сериозно се подозира.

Възможно е да се наложат интензивни грижи за овладяването на бъбречната недостатъчност, усложенията от тромбемболия или белодробни проблеми, които не могат да се повлияят чрез стандартното лечение и парацентеза. Бъбреците често реагират на терапия с ниски дози допамин
(0.18 мг/кг/ч), който разширява бъбречните съдове и увеличава бъбречния кръвоток (41). Понякога е необходимо следене на централното венозно налягане или на т.нар. вклинено пулмокапилярно налягане и дори краткосрочна диализа. Реанимационните мерки относно белия дроб могат да включват подаване на кослиридни смеси, торакоцентеза и командно дишане, когато конвенционалните мерки не дават ефект. Пациенти с тежък ОХСС, при които се налага оперативна намеса заради руптура на яйчникова киста с кръвоизлив, торзия или ектопична бременност, представляват уникално предизвикателство за анестезиолога, който най-вероятно няма да е запознат с патофизиологията на синдрома и трябва да бъде бързо обучен, за да се минимализира евентуален допълнителен риск (42).

Превенция

Ключовите моменти в превенцията на синдрома на яйчниковата хиперстимулация са опит в индукцията на овулацията и разпознаване на рисковите фактори за синдром на яйчниковата хиперстимулация. Протоколите за индукция на овулацията трябва да бъдат строго индивидуализирани, внимателно проследявани и да се използват минимални дози и продължителност на гонадотропиновата стимулация, необходими за достигане на терапевтичните нужди.

Трябва да се обърне внимание, когато е налице някой от следните фактори за риск от яйчникова хиперстимулация:
- бързо покачващи се серумни нива на естрадиол;
- концентрация на естрадиол по-голяма от 2,500 pg/mL;
- поява на голям брой от средни по големина фоликули (10-14 мм).

Задържането на гонадотропиновата стимулация и отлагането на поставянето на ЧХГ докато нивото на естрадиол не се задържи или не спадне, значително може да редуцира риска от ОХСС (43, 44). Наличните доказателства говорят, че подобен "костинг" не повлиява изхода от IVF циклите овен в случаите, когато е по-продължителен (повече от 3 дни) (45).

На базата на доказателствата за основната роля на ЧХГ в развитието на ОХСС прилагането на ниски дози ЧХГ (5,000 IU вместо стандартните 10,000 IU) е разумно решение за пациентите с висок риск за развитие на ОХСС (18). Като алтернатива може да се използва GnRH агонист (например леупролид 0.5–1.0 мг подкожно) вместо ЧХГ, за да се стимулира ендогенния пик на ЛХ за крайната фаза на матурация на яйцеклетките и индукция на овулацията (46). Този подход ще е полезен само в цикли без предходно подтискане на хипофизата с дългодействащи агонисти или при приложение на GnRH антагонисти (например ганиреликс, цетрореликс).

Независимо дали в средата на цикъла е приложен ЧХГ или GnRH агонист, използването на екзогенен прогестерон (например дневно по 50 мг прогестерон мускулно, 100 мг прогестерон вагинални супозитории или 8% прогестеронов вагинален гел) за поддържане на лутеалната фаза се предпочита пред поддържащите дози ЧХГ и може допълнително да намали риска от ОХСС (25). Когато симптомите на ОХСС се появяват дори и преди поставянето на ЧХГ, трябва сериозно да се обмисли прекъсване на цикъла и по-малко агресивна стимулация в следващите цикли.

Въпреки съществуващите доказателствата, че щателната аспирация на фоликулите може да редуцира продукцията на прогестерон от жълтото тяло, не може да се разчита, че това ще предотврати развитие или задълбочаване на ОХСС при АРТ (47).

Препоръчва се профилактично интравенозно поставяне на 25% албумин (20–50 гр) по времето на яйчниковата пункция с цел да редуцира риска от ОХСС в момент, когато нивата на естрадиол са чувствително повишени или при анамнеза за предишни епизоди на ОХСС (48 –50). Проучванията върху ефективността на тази профилактика показват смесени резултати, освен това терапията с албумин носи рискове от изостряне на асцита, алергични реакции и пренос на вируси или приони (51, 52). Въпреки това последните мета-анализи на 5 рандомизирани контролирани проучвания показват, че профилактиката с албумин значително намалява риска от развитие на ОХСС (вероятностно отношение [OR] 0.28, 95% доверителен интервал [CI] 0.11, 0.73); очаква се инфузията на албумин да предпази от развитието на тежък ОХСС една от всеки 18 жени в риск (53).

Заключение

- Опитът в стимулиране на овулацията, познанията по патофизиологията на синдрома на яйчниковата хиперстимулация, рисковите фактори, клиничните й прояви – това е ключът за превенцията и лечението на синдром на яйчниковата хиперстимулация;
- Леките прояви на синдром на яйчниковата хиперстимулация са сравнително често срещани, приблизтелно в една трета от случаите на стимулиране на овулацията чрез гонадотропини;
- По-тежките симптоми на яйчникова хиперстимулация могат да бъдат лекувани стандартно в амбулаторни условия, но при задължителни чести наблюдения, изследвания и прегледи;
- Сериозните усложнения при синдром на яйчниковата хиперстимулаця са по-рядко срещани, но могат да бъдат животозастрашаващи;
- При пациенти със сериозна тежка яйчникова хиперстимулация се налага хоспитализация.